肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是指肿瘤细胞与其周围的非肿瘤细胞（如免疫细胞、成纤维细胞、微环血管内皮细胞等）以及细胞外基质共同构成的境中复杂生态系统。在这个环境中，疫细免疫细胞扮演着至关重要的胞代编程角色，它们不仅参与抗肿瘤免疫反应，谢重还可能被肿瘤细胞利用，肿瘤促进肿瘤的微环生长和转移。近年来，境中研究发现肿瘤微环境中的疫细免疫细胞经历了一系列代谢重编程，这些变化深刻影响了它们的胞代编程功能和命运。
免疫细胞的代谢状态与其功能密切相关。在正常情况下，肿瘤免疫细胞通过不同的微环代谢途径获取能量和生物合成前体，以支持其增殖、境中分化和效应功能。例如，活化的T细胞主要依赖糖酵解和氧化磷酸化来满足其高能量需求，而巨噬细胞则根据其极化状态（M1或M2）表现出不同的代谢特征。
然而，在肿瘤微环境中，免疫细胞的代谢状态发生了显著改变。肿瘤细胞通过竞争营养物质、分泌代谢产物以及改变局部pH值等方式，重塑了免疫细胞的代谢途径。这种代谢重编程不仅影响了免疫细胞的抗肿瘤功能，还可能导致免疫抑制性微环境的形成。
肿瘤细胞具有高度的代谢活性，它们通过增强糖酵解、谷氨酰胺分解等途径，快速消耗微环境中的葡萄糖、氨基酸等营养物质。这种代谢竞争导致免疫细胞面临“营养匮乏”的困境，进而影响其功能。例如，T细胞在缺乏葡萄糖的情况下，无法有效进行糖酵解，导致其增殖和效应功能受损。
此外，肿瘤细胞还通过分泌乳酸、腺苷等代谢产物，进一步抑制免疫细胞的功能。乳酸不仅降低了局部pH值，还直接抑制了T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的活性。腺苷则通过与其受体结合，抑制T细胞的活化和增殖，并促进调节性T细胞（Treg）的生成，从而形成免疫抑制性微环境。
在肿瘤微环境中，免疫细胞的代谢重编程涉及多个信号通路和代谢酶的调控。例如，mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路在T细胞代谢中起着关键作用。mTOR的激活可以促进糖酵解和氧化磷酸化，支持T细胞的活化和效应功能。然而，在肿瘤微环境中，mTOR信号通路可能受到抑制，导致T细胞代谢失调。
此外，AMPK（AMP激活的蛋白激酶）和HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）等代谢传感器也在免疫细胞代谢重编程中发挥重要作用。AMPK在能量匮乏时被激活，促进脂肪酸氧化和自噬，以维持细胞能量稳态。而HIF-1α则在缺氧条件下被激活，促进糖酵解和乳酸生成，适应低氧环境。
代谢重编程不仅改变了免疫细胞的能量代谢方式，还深刻影响了它们的功能和命运。例如，肿瘤微环境中的T细胞可能从效应T细胞转变为耗竭T细胞，失去抗肿瘤能力。这种转变与T细胞代谢途径的改变密切相关，特别是糖酵解和线粒体功能的失调。
巨噬细胞在肿瘤微环境中也可能发生代谢重编程，从促炎的M1型转变为抗炎的M2型。M2型巨噬细胞主要依赖脂肪酸氧化和氧化磷酸化，支持其免疫抑制功能。这种代谢转变不仅促进了肿瘤的生长和转移，还抑制了抗肿瘤免疫反应。
鉴于代谢重编程在肿瘤免疫逃逸中的重要作用，靶向免疫细胞代谢已成为肿瘤治疗的新策略。例如，通过抑制乳酸脱氢酶（LDH）或腺苷受体，可以逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤功能。
此外，代谢调节剂如二甲双胍和雷帕霉素也被用于调节免疫细胞代谢，恢复其抗肿瘤能力。这些药物通过激活AMPK或抑制mTOR信号通路，改善免疫细胞的代谢状态，增强其效应功能。
肿瘤微环境中的免疫细胞代谢重编程是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。通过深入研究免疫细胞代谢的调控机制，我们可以开发出新的治疗策略，逆转免疫抑制性微环境，增强抗肿瘤免疫反应。未来的研究应进一步探索代谢重编程的分子机制，并开发更有效的代谢调节剂，为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。
