肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是指肿瘤细胞与其周围的非肿瘤细胞（如免疫细胞、成纤维细胞、微环血管内皮细胞等）以及细胞外基质共同构成的境中复杂生态系统。在这个环境中，疫细免疫细胞的胞代编程代谢状态对其功能发挥起着至关重要的作用。近年来，谢重随着代谢组学和免疫学研究的肿瘤深入，科学家们发现，微环肿瘤微环境中的境中免疫细胞经历了显著的代谢重编程，这不仅影响了它们的疫细抗肿瘤能力，还为肿瘤的胞代编程免疫逃逸提供了条件。
肿瘤微环境中的免疫细胞主要包括T细胞、B细胞、肿瘤自然杀伤细胞（NK细胞）、微环巨噬细胞、境中树突状细胞（DC）等。这些细胞在正常情况下能够识别并清除肿瘤细胞，但在肿瘤微环境中，它们的抗肿瘤功能往往受到抑制。这种抑制不仅与肿瘤细胞本身的特性有关，还与肿瘤微环境中的代谢变化密切相关。
代谢重编程是指细胞在特定环境下改变其代谢途径以适应新的生理或病理需求的过程。在肿瘤微环境中，免疫细胞的代谢重编程主要表现为以下几个方面：
糖代谢是免疫细胞能量供应的主要途径。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过高糖酵解（Warburg效应）消耗大量的葡萄糖，导致微环境中葡萄糖浓度降低。这种低糖环境迫使免疫细胞，尤其是T细胞，改变其糖代谢途径。研究表明，肿瘤微环境中的T细胞糖酵解能力下降，氧化磷酸化增强，这导致其增殖和效应功能受损。
氨基酸是免疫细胞合成蛋白质和核苷酸的重要原料。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过竞争性摄取氨基酸（如谷氨酰胺、精氨酸等）来满足其快速增殖的需求，导致免疫细胞氨基酸供应不足。此外，肿瘤细胞还通过分泌代谢产物（如乳酸、腺苷等）抑制免疫细胞的氨基酸代谢，进一步削弱其功能。
脂质代谢在免疫细胞的活化、分化和功能发挥中起着重要作用。在肿瘤微环境中，免疫细胞的脂质代谢也发生了显著变化。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的脂质代谢从脂肪酸氧化转向脂肪酸合成，这与其促肿瘤表型的形成密切相关。此外，肿瘤微环境中的高脂质水平还通过激活特定的信号通路（如mTOR、PPARγ等）抑制T细胞的功能。
代谢重编程不仅改变了免疫细胞的代谢状态，还对其功能产生了深远的影响。具体表现在以下几个方面：
T细胞是抗肿瘤免疫反应的主要效应细胞。在肿瘤微环境中，T细胞的代谢重编程导致其增殖、分化和效应功能受损。例如，低糖环境抑制了T细胞的糖酵解，导致其能量供应不足；氨基酸的缺乏则影响了T细胞的蛋白质合成和信号传导；脂质代谢的改变则通过激活抑制性信号通路（如PD-1、CTLA-4等）进一步抑制T细胞的功能。
巨噬细胞在肿瘤微环境中通常表现为M2型极化，即具有促肿瘤表型。这种极化与巨噬细胞的代谢重编程密切相关。例如，肿瘤微环境中的高乳酸水平通过激活HIF-1α信号通路促进巨噬细胞的M2型极化；脂质代谢的改变则通过激活PPARγ信号通路进一步增强其促肿瘤功能。
NK细胞是天然免疫系统的重要组成部分，能够直接杀伤肿瘤细胞。然而，在肿瘤微环境中，NK细胞的代谢重编程导致其功能受损。例如，低糖环境抑制了NK细胞的糖酵解，导致其能量供应不足；氨基酸的缺乏则影响了NK细胞的蛋白质合成和信号传导；脂质代谢的改变则通过激活抑制性信号通路（如KIR、NKG2A等）进一步抑制NK细胞的功能。
肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的识别和清除。代谢重编程在肿瘤免疫逃逸中起着重要作用。具体表现在以下几个方面：
肿瘤微环境中的代谢重编程不仅抑制了免疫细胞的功能，还促进了免疫抑制性微环境的形成。例如，肿瘤细胞通过分泌乳酸、腺苷等代谢产物抑制免疫细胞的功能；通过竞争性摄取葡萄糖、氨基酸等营养物质限制免疫细胞的代谢；通过激活抑制性信号通路（如PD-1、CTLA-4等）进一步抑制免疫细胞的功能。
免疫检查点分子（如PD-1、CTLA-4等）是免疫细胞表面的抑制性受体，能够抑制免疫细胞的功能。在肿瘤微环境中，代谢重编程通过激活特定的信号通路（如mTOR、HIF-1α等）促进免疫检查点分子的表达，从而抑制免疫细胞的功能。
肿瘤微环境中的代谢重编程还促进了免疫抑制性细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞等）的募集和活化。例如，肿瘤细胞通过分泌乳酸、腺苷等代谢产物促进调节性T细胞的募集和活化；通过竞争性摄取葡萄糖、氨基酸等营养物质限制效应T细胞的代谢；通过激活抑制性信号通路（如PD-1、CTLA-4等）进一步抑制效应T细胞的功能。
鉴于代谢重编程在肿瘤免疫逃逸中的重要作用，靶向代谢重编程的肿瘤免疫治疗成为近年来研究的热点。具体策略包括：
代谢抑制剂是指能够抑制肿瘤细胞或免疫细胞特定代谢途径的药物。例如，糖酵解抑制剂（如2-DG）能够抑制肿瘤细胞的糖酵解，从而恢复免疫细胞的糖代谢；氨基酸代谢抑制剂（如IDO抑制剂）能够抑制肿瘤细胞的氨基酸代谢，从而恢复免疫细胞的氨基酸代谢；脂质代谢抑制剂（如FASN抑制剂）能够抑制肿瘤细胞的脂质代谢，从而恢复免疫细胞的脂质代谢。
代谢重编程的免疫调节是指通过调节免疫细胞的代谢状态来增强其抗肿瘤功能。例如，通过补充葡萄糖、氨基酸等营养物质恢复免疫细胞的代谢；通过激活特定的信号通路（如mTOR、HIF-1α等）增强免疫细胞的代谢；通过抑制免疫检查点分子（如PD-1、CTLA-4等）的表达恢复免疫细胞的功能。
代谢重编程的联合治疗是指将代谢抑制剂与免疫检查点抑制剂、细胞因子疗法等联合应用，以增强抗肿瘤免疫反应。例如，将糖酵解抑制剂与PD-1抑制剂联合应用，能够显著增强T细胞的抗肿瘤功能；将氨基酸代谢抑制剂与CTLA-4抑制剂联合应用，能够显著增强NK细胞的抗肿瘤功能；将脂质代谢抑制剂与IL-2联合应用，能够显著增强巨噬细胞的抗肿瘤功能。
肿瘤微环境中的免疫细胞代谢重编程是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。通过深入研究免疫细胞的代谢重编程机制，开发靶向代谢重编程的肿瘤免疫治疗策略，有望为肿瘤的治疗提供新的思路和方法。未来，随着代谢组学和免疫学研究的深入，相信会有更多的代谢重编程靶点被发现，为肿瘤免疫治疗带来新的突破。
